“The deeper you look, the more you realize just how much we do not understand about pain” (Ben Seymour, 2012)
Poucas percepções um ser humano é capaz de ter durante a vida mais imprescindíveis para sua sobrevivência do que a dor. Pode-se dizer que dor representa um desvio do equilíbrio homeostático (Leknes, Tracey, 2008). Ou ainda, que é uma experiência sensorial e emocional associada com real ou potencial lesão de tecido, ou descrita em termos de tal lesão – como define a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) (Merskey, Bogduk, 1994). Outra possível definição para dor seria que é o sentimento, ou percepção, de irritação, inflamação, ardor, latejo e/ou outras sensações difíceis de suportar provenientes do corpo (Bear et al., 2007) – incluindo sentimentos de saudade ou culpa, originários do próprio sistema nervoso. Nota-se, pelas três definições, que dor é diferente de nocicepção.
Nocicepção pode ser definida como o processo sensorial que fornece o sinal que, potencialmente, gera uma dor. Porém, nociceptores podem estar continuamente ativos e a dor ir e voltar, assim como a dor pode ser agonizante mesmo sem atividade de nociceptores – além disso, o mesmo nível de atividade em um nociceptor pode produzir mais ou menos dor, dependendo de diversos fatores discutidos adiante, entre eles o contexto comportamental (Bear et al., 2007). Pacientes com dor crônica frequentemente enfrentam exacerbações e reduções na dor independentes de alterações objetivas no processo patológico subjacente. Por outro lado, essas flutuações no nível da dor são correlacionadas a situações de estresse do cotidiano e a mudanças de humor. Algumas condições dolorosas, como a fibromialgia e a enxaqueca, não envolvem lesão de tecidos, enquanto lesões agudas significativas podem ser suportadas sem dor imediata alguma (como o que ocorre com soldados em campos de batalha) – além da poderosa ação analgésica de placebos no tratamento da dor (Fields, 2007). Ou seja, dor é uma percepção complexa e multidimensional que varia em qualidade, força, duração, localização e desprazer. A expressão da e reação à dor é influenciada por diversas variáveis, entre elas, genéticas, familiares, de desenvolvimento, psicológicas, sociais e culturais – consequentemente, seu entendimento requer não apenas o conhecimento do sistema nociceptivo, mas o reconhecimento e controle de diversos fatores ambientais e emocionais que modificam a percepção de dor (McGrath, 1994). Portanto, enquanto a definição de nocicepção é biologicamente assertiva, o construto de dor é controverso e uma definição última não pode, por enquanto, ser construída. Entretanto, está claro que dor e nocicepção, apesar de distintas, estão intrinsecamente relacionadas.
Terminais celulares nervosos polimodais que iniciam a percepção de dor são conhecidos como nociceptores (do latim, nocere = ferir). Presentes na maior parte dos tecidos do corpo (pele, ossos, músculos, órgãos internos), eles têm condução relativamente lenta, axônios pouco ou nada mielinizados, pertencentes ao grupo Ad no primeiro caso (conduzindo a cerca de 20 m/s) e ao grupo C no segundo (2 m/s) – por isso, diz-se que existem duas vias de dor, uma rápida e uma lenta (Purves et al., 2008). Informações transmitidas pelos nociceptores são levadas ao sistema nervoso central por caminho distinto daquele da mecanocepção, sendo bastante diferente também a experiência subjetiva por eles produzida. A ativação seletiva de nociceptores pode levar à experiência consciente da dor.
A grosso modo, as membranas dos nociceptores possuem canais iônicos ativados por estímulos que potencialmente podem causar lesão no tecido, como estimulação mecânica muito forte, temperaturas extremas, privação de oxigênio, e exposição a certos produtos químicos. Temperaturas superiores a 43 oC, por exemplo, causam queimadura no tecido, e canais iônicos sensíveis ao calor abrem nesta temperatura (apesar de serem polimodais, há nociceptores que apresentam seletividade de resposta ao calor extremo e ao frio extremo) – vale lembrar que a sensação de calor experimentada em temperaturas entre 37 oC e 43 oC depende de termoceptores não-nociceptivos.
Nocicepção faz parte da submodalidade somatossensensorial chamada protopática, caracteristicamente difusa e de difícil localização. É parte do sistema ântero-lateral, composto por axônios de segunda ordem contralaterais que decussam ao longo de toda a medula espinal (Bear et al., 2007). As vias centrais ascendentes de dor incluem o trato espinotalâmico, espinorreticular e espinomesencefálico, sendo o espinotalâmico a via sensorial mais importante para a dor somática e para as sensações térmicas (Berne, Levi, 2009). Como o próprio nome diz, neurônios que compõe o trato espinotalâmico ascendem na medula, passam pela ponte e bulbo e fazem sinapse no tálamo. A partir daí, há três alvos principais desta via: áreas motoras do córtex cingulado (por sua vez, uma via de entrada do que seria o “sistema límbico”), córtex somatossensorial secundário (SII; onde informações nociceptivas são integradas) e ínsula[1] (o córtex insular posterior também integra informações de dor, temperatura e do sistema interoceptivo, como fome e sede). Como aferências que sinalizam impulsos viscerais podem também transportar informações provenientes de receptores cutâneos, a fonte da dor pode ser erroneamente identificada; esse fenômeno é chamado de dor referida e exemplo clássico é quando o músculo cardíaco sofre isquemia e a dor é sentida na parede do tórax e no braço esquerdo (Berne, Levi, 2009; Craig, 2002; Fields, 2004).
Por outro lado, neurônios do trato espinorreticular desembocam primeiramente em regiões da formação reticular bulbar e pontina. Dessas regiões também se originam projeções descendentes que fazem parte do sistema eferente de controle da dor. Já terminações do trato espinomesencefálico estão localizadas em diversos núcleos do mesencéfalo, incluindo a substância cinzenta periaquedutal (SCP), importante para a analgesia endógena – como discutido adiante, essa região está envolvida na exacerbação ou atenuação de informações nociceptivas, atuando com projeções eferentes diretamente para a medula espinal (Martin, 2003).
A dor resultante da atividade de nociceptores pode ser reduzida quando mecanoceptores (fibras Aa e Ab, de limiar baixo e calibre maior) são ativados simultaneamente à atividade nociceptiva – o que explicaria porque esfregar uma região contundida ajuda no alívio da dor. Este fenômeno foi explicado por Melzack e Wall, nos anos 1960s, pela teoria da comporta (Bear et al., 2007). Segundo eles, certos neurônios do corno dorsal, cujos axônios aferem pelo trato espinotalâmico, são excitados tanto por axônios de grande calibre quanto por axônios amielinizados de nociceptores. Essas fibras C aferentes também inibem interneurônios antes de ascenderem, enquanto as fibras Aa e Ab excitam esses interneurônios. Se esses interneurônios (que fazem sinapse com os neurônios secundários que ascendem pelo trato espinotalâmico) são excitados pelas fibras de largo calibre, a atividade nociceptiva é reduzida (dada à sinapse inibitória do interneurônio com os neurônios secundários aferentes). Esta seria uma regulação aferente da dor somatossensorial.
Já a regulação eferente envolve diversas regiões, entre elas a SCP. Essa região normalmente recebe projeções de diversas estruturas do sistema nervoso, muitas delas transmitindo informações emocionais (Berne, Levi, 2009). Axônios descendentes de neurônios da SCP se projetam para o bulbo, em especial para os núcleos da rafe (cujo principal neurotransmissor é a serotonina), que rumam para o corno dorsal da medula espinal, onde podem efetivamente enfraquecer a atividade de neurônios nociceptivos. Emoções fortes, estresse, objetivos fortemente orientados podem suprimir sentimentos de dor – atletas que sofrem lesões sérias durante provas, e ativistas engajados em greve de fome, por exemplo, muitas vezes aparentam não estar sentindo a dor que um observador atento esperaria. Além da serotonina, catecolaminas (como a norepinefrina e a epinefrina), liberadas por neurônios do tronco encefálico com ação na medula, podem produzir analgesia (Berne e Levy, 2009).
O controle descendente da dor pode se dar também pela ação de opióides endógenos (e seus análogos, como a morfina), que inibem a atividade neural das vias nociceptivas (Leknes, Tracey, 2008). Opióides endógenos são neuropeptídeos que ativam alguns dos diferentes tipos de receptores de opióides (opióides endógenos incluem a encefalina, a dinorfina e a b-endorfina), neuropeptídeos coletivamente chamados de endorfinas. Endorfinas e seus receptores estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central, mas se encontram concentrados em áreas que processam ou modulam informações nociceptivas. Pequenas injeções de morfina ou endorfinas na SCP, nos núcleos da rafe ou no corno dorsal da medula levam à analgesia (como este efeito é interrompido pela administração de um bloqueador específico de receptores ópioides, a naloxona, as drogas injetadas certamente agem ligando-se a receptores opióides). Ao nível celular, endorfinas apresentam diversos efeitos, incluindo a supressão da liberação de glutamato de terminais pré-sinápticos e a inibição de neurônios através da hiperpolarização de suas membranas pós-sinápticas (Bear et al., 2007). Em resumo, o sistema de neurônios contendo endorfina na medula espinal e tronco encefálico inibe a passagem de sinais nociceptivos do corno dorsal para regiões centrais superiores, onde a percepção de dor é gerada. Pode-se dizer que o sistema eferente de modulação da dor consiste de células inibitórias e exitatórias que se comunicam com o córtex pré-frontal, hipotálamo e amígdala, controlando a via aferente nociceptiva[2].
Uma estimulação dolorosa não resulta apenas em respostas defensivas e involuntárias características, mas também em uma representação perceptual de qualidade afetiva negativa (Dayan, Seymour, 2009). Desta forma, dor é um fenômeno amplo, que abarca inclusive situações em que não há estimulação nociceptiva. Exemplo disso são situações em que o indivíduo se vê privado da convivência de outro indivíduo ou grupo social para ele muito caro. Como discutido, exclusão social, rejeição e perda são mais do que uma metáfora de dor. Como inclusão em um grupo foi e é ponto-chave para sobrevivência entre animais gregários, ameaças a conexões sociais são identificadas como uma ameaça à própria segurança (MacDonald e Leary, 2005). Ambos os tipos de dor motivam comportamento rápido e defensivo, são emocionalmente aversivas e compartilham os mesmos correlatos fisiológicos. Kross e colaboradores utilizaram fMRI em um estudo com pessoas que recentemente haviam terminado uma relação amorosa não por vontade própria, mas por uma decisão do parceiro (Kross et al., 2011). Nesse estudo, elas viam a foto da pessoa amada que as rejeitou, e se concentravam na situação do rompimento do relacionamento e na experiência que viveram de rejeição (os participantes também foram submetidos a estimulações de dor física). A pesquisa mostrou que áreas envolvidas no componente sensorial da dor física (SII e ínsula dorsal posterior) são também ativadas nessa situação[3]. Assim, rejeição e dor física são similares não apenas no estresse emocional que provocam, mas também compartilham representações somatossensoriais. Mesmo quando ser excluído significa ganhar mais dinheiro e ser incluído significa perder, pessoas sentem-se mais infelizes com a exclusão (Van Beest e Williams, 2006). Por fim, rejeição social pode, inclusive, aumentar a sensibilidade a dor física. (Eisenberger et al., 2006).
Outro aspecto importante da percepção de dor é que estímulos potencialmente dolorosos idênticos podem ser percebidos diferentemente pelo mesmo indivíduo de acordo com a situação em que ele se encontra. Existem diversos fatores capazes de modular a dor: atenção, comportamento direcionado ao objetivo, conhecimento e controle do estímulo, expectativa e significado aversivo são alguns deles (Kanfer e Goldfoot, 1966; Wiech et al., 2008) – mesmo em recém-nascidos um mesmo estímulo potencialmente doloroso é percebido como de diferentes intensidades dependendo da situação em que é apresentado (McGrath, 1994). Expectativa, por exemplo, desempenha papel importante não apenas na modulação da dor crônica e aguda, mas também em outras alterações caracterizadas por expectativas certeiras (como no caso de fobias específicas) ou expectativas incertas (como na ansiedade generalizada) de eventos aversivos (Ploghaus et al., 2003). Tarefas que exigem esforço cognitivo (como o que ocorre no efeito Stroop[4]) também podem atenuar a intensidade percebida da dor e de afetos negativos. O mesmo ocorre com a administração de drogas-placebo (Zhang e Luo, 2009) e ansiolíticos não-analgésicos diretos (Wiech e Tracey, 2009) – essa redução na percepção de dor é acompanhada por redução na atividade do CCMa (que, com base em outros estudos, pode levar à ideia de possível convergência de funções de controle cognitivo, dor e afeto negativo nessa região, como abordado no capítulo anterior – Rainville, 2002; Shackman et al., 2011). De maneira geral, acredita-se que a modulação cognitiva da dor esteja relacionada à ativação de áreas cerebrais pré-frontais (como CPFDl e CPFVl), que modulam a ativação de regiões associadas a dor no córtex (CCa, SI, SII, ínsula e tálamo), tronco encefálico e corno dorsal (como a SCP). O CPFDl, por exemplo, tem conexões com o CCa, que por sua vez projeta-se para o tálamo e para a SCP (Wiech et al., 2008).
Assim, atividades no CCa, amígdala e estriado ventral podem contribuir para a modulação endógena da dor, existindo uma sobreposição entre os padrões de ativação associados ao sentimento de dor, emoções e estados motivacionais (Rainville, 2002). É curioso observar que tanto ameaça quanto recompensa antecipada podem levar à produção de opióides endógenos, que inibem respostas de dor. Opióides afetam a tomada de decisão também através da ativação da via dopaminérgica mesoestriatal, onde concomitantemente promovem a busca por recompensa e aumentam o limiar de resposta a um estímulo nocivo (Fields, 2007). Para o indivíduo, o significado de dor e prazer (valor hedônico subjetivo conferido a uma recompensa) é determinado, pelo menos, por fatores sensoriais, homeostáticos e culturais (Leknes, Tracey, 2008). Segundo Leknes e Tracey, a premissa básica do processo de decisão é que qualquer coisa que seja potencialmente mais importante para sobrevivência do que a dor deve exercer efeito anti-nociceptivo (ideia a que chamam “modelo de decisão-motivação”). Este modelo prevê que dilemas de recompensa e dor (em que recompensa maior é obtida ao preço de pequena dor) são resolvidos através desse efeito anti-nociceptivo gerado pela recompensa. Assim, ao passo que a sinalização dopaminérgica se correlaciona com recompensas obtidas em relação a um estímulo, neurônios dopaminérgicos estriatais também respondem a estímulos aversivos (porém, em contraste com os disparos que sinalizam recompensas, estimulação aversiva causa uma breve inibição da linha de base de disparos).
Apesar de dopamina estar envolvida tanto na percepção de dor quanto de recompensa, seu papel nesse processo segue ainda em debate. A sinalização dopaminérgica poderia refletir um aumento de dopamina, exacerbando a dor, mas, poderia também refletir sinais breves relacionados à motivação em se evitar a dor. Também segue o debate sobre a existência de um ou dois sistemas envolvidos em processos aversivos ou apetitivos no sistema nervoso central. Regiões aparentemente envolvidas na interação de dor e prazer incluem o NAcc, o pálido e a amígdala. Essas regiões recebem sinais diretos e indiretos relacionados a recompensa de neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo (Kut et al., 2011). A sobreposição do substrato neural e químico relacionado a dor e prazer sugere que a interação funcional entre eles está envolvida no mecanismo pelo qual, em geral, dor diminui prazer e recompensa induz a analgesia.
Acredita-se que, na tomada de decisão, sistemas envolvidos na avaliação das opções de escolhas atuem no sentido de evitar aquelas que dão origem a resultados aversivos, através de avaliações de valor. Durante a decisão, pessoas mostram, por exemplo, atividade aumentada na ínsula em situações em que precisam pagar preço abusivo por um produto (Knutson et al., 2007), sugerindo que a avaliação de uma opção abusiva envolva modulações de áreas relacionadas a percepção de dor e afeto negativo. O mesmo se dá em estudos em que indivíduos experimentam perda financeira durante um jogo de aposta, e é observada atividade neural similar à encontrada em estudos de condicionamento aversivo com uso de choques (Seymour et al., 2007; Dayan, Seymour , 2009). Interessante observar que alguns estímulos que predizem a ausência de recompensa (chamados de “inibidores apetitivos”), e estímulos que predizem a presença de punição ou perda (“excitadores aversivos”) são representados de forma parecida. Por exemplo, em termos de representação de valor, omissão de comida é intrinsecamente similar a choques dolorosos (Dayan, Seymour, 2009), e ambos seriam então evitados com similar avidez. Paralelamente, pessoas se dedicariam a trabalhar e ganhar seus salários motivadas por evitar situações de fome, falta de moradia, incapacidade de acesso a tratamento médico de qualidade, ou até mesmo exclusão de seus pares no convívio social.
Desta forma, a modulação da dor está intimamente relacionada a ações tomadas pelo indivíduo – a ponto de não ficar claro se escolhas são feitas no sentido de buscar maiores recompensas ou de evitar maiores punições (eventos aversivos mais dolorosos). Sob o ponto de vista evolutivo, esta última ideia parece fazer mais sentido. De qualquer forma, a história de vida e a herança genética do indivíduo influenciam suas percepções de dor e, por consequência, suas decisões. Apesar de estudos de modulação da dor dependendo de traços individuais serem escassos, eles são importantes para o entendimento de seus mecanismos modulatórios (estudos com esse enfoque geralmente abordam apenas o aspecto genético relacionado a tolerância e limiar de dor, explorando diferenças entre gênero [Fillingim, 2000; Robinson et al., 2003], etnias e grupos sociais [Pool et al., 2001; Rahim-Williams et al., 2012]). Porém, questões como se pessoas com grande aversão a risco financeiro teriam percepção de dor distinta daquelas mais arriscadas seguem sem respostas. A tese que originou este texto foi concebida na intenção de explorar essa pergunta.
[1] Como abordado, Damásio e colaboradores (Bechara, Damásio, 2005), na teoria dos marcadores somáticos, defendem que a ínsula e o córtex somatossensorial secundário estão relacionados a estados do corpo, e com base na atividade dessas áreas são elaboradas sensações a que se chama, por exemplo, medo e ansiedade. [2] Sistemas que controlam a função cardiovascular são também sistemas acoplados à percepção de dor, que pode ser inibida através da elevação da pressão arterial ou venosa em situações de estresse – o pode contribuir para o desenvolvimento de hipertenção em humanos (Randich and Maixner, 1984). [3] A pungência da dor de exclusão social está presente na cultura em diversas figuras de linguagem, como “coração partido” e “machucar o sentimento” de alguém. Também em canções populares, como a eternizada na voz de Freddie Mercury: “Too much love will kill you/ Just as sure as none at all/ It'll drain the power that's in you/ Make you plead and scream and crawl/ And the pain will make you crazy/ You're the victim of your crime/ Too much love will kill you - every time” (John Musker, Brian May e Elizabeth Lamers). [4] O efeito Stroop ganhou este nome depois que John Ridley Stroop, na década de 1930s, criou uma tarefa em que o voluntário deveria nomear a cor das letras de uma palavra (por exemplo a palavra “verde”) escrita em uma cor diferente (“verde” escrita em vermelho), o que aumentava o tempo de execução da tarefa, com maior esforço cognitivo (comparando-se com situações em que a palavra era escrita em preto ou na cor escrita – “verde” escrita em verde).
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